Queen Med - Analogos da GLP-1 para diabetes

Análogos do glucagon like peptide-1

Considerações iniciais

Os análogos do glucagon like peptide-1 (aGLP-1) são medicamentos utilizados para o manejo do diabetes mellitus (DM)tipo 2 e, mais recentemente, para obesidade. A história do desenvolvimento dos aGLP-1 tem origem na observação experimental de que a infusão endovenosa de glicose resulta em uma menor produção de insulina em comparação com a mesma carga de glicose administrada oralmente. Esse efeito foi batizado de efeito incretina (mediado por um suposto hormônio incretina). Essa teoria levou à investigação de hormônios liberados no trato digestivo que induziriam maior secreção de insulina.

A partir disso, foi possível desenvolver medicamentos que mimetizam a ação ou inibiam a degradação desses "hormônios intestinais". Um destes hormônios é o glucagon like peptide-1, cujos análogos são foco deste texto. Farmacológicamente, eles tem ação em receptores das células ß pancreáticas, estimulando a liberação de insulina e inibindo a secreção de glucagon, além de efeitos adicionais em redução da resistência a insulina, retardo do esvaziamento gástrico e inibição do apetite. Em conjunto, esses efeitos levam a redução da glicemia e perda ponderal.

O primeiro aGLP-1 tem uma história também muito peculiar, pois foi purificado a partir da saliva de um lagarto peçonhento nativo dos Estados Unidos. Atualmente, uma série de aGLP-1 estão disponíveis, e os principais em uso no Brasil são a liraglutida, semaglutida e a dulaglutida. Pela sua estrutura polipeptídica, seu uso é principalmente injetável. Entretanto, recentemente foi criada uma apresentação oral da semaglutida.

Eficácia e uso para o manejo do DM tipo 2

É consenso no cuidado de pacientes com DM tipo 2 que os primeiros passos do tratamento devem ser alterações de estilo de vida (com foco na perda ponderal) e, quando não houver contraindicações, uso de metformina. Daí em diante, a adição de novos medicamentos é baseada em características do paciente, como comorbidades, custo e preferências pessoais.

Os aGLP-1 são recomendados para pacientes fora do alvo glicêmico com alto risco de desenvolvimento de doença cardiovascular, necessidade de perda ponderal e/ou meta de reduzir risco de hipoglicemia. Além desses critérios, um fator adicional e central é a disponibilidade de recursos financeiros, uma vez que os aGLP-1 são medicamentos não disponíveis por programas públicos e que tem custos elevados (ultrapassando R$ 500,00 ao mês).

Por ser um tratamento injetável como a insulina, é comum a comparação desses dois fármacos. Quando comparado à adição de insulina basal em pacientes acima do alvo glicêmico, por exemplo, os aGLP-1 promovem igual ou maior redução de hemoglobina glicada com menor incidência de hipoglicemia e ainda levando a perda ponderal.

Além disso, o uso também pode ser associado com insulina, permitindo melhora do controle glicêmico, uso de doses menores de insulina, menos hipoglicemia e menor ganho de peso. Quando consideramos a apresentação oral da semaglutida, observa-se efeitos benéficos na redução de eventos cardiovasculares, além de melhor controle glicêmico e perda ponderal.

O benefício dos aGLP-1 em pacientes com doença cardiovascular merece especial atenção. Diversos ensaios clínicos recentes demonstraram que alguns medicamentos dessa classe (liraglutida, semaglitida oral e injetável, exenatida de liberação prolongada e albiglutida) são capazes de prevenir eventos cardiovasculares maiores e mesmo morte por todas as causas.

Eficácia e uso para o manejo da obesidade

Os aGLP-1 foram desenvolvidos para o tratamento do DM tipo 2, mas a seus efeitos no trato gastrointestinal e sua eficácia para perda ponderal fez com que eles virassem medicamentos de primeira linha para o tratamento de obesidade em pacientes com ou sem diabetes. Os dois representantes testados para esse fim foram a liraglutida e a semaglutida, sendo que apenas a primeira é reconhecida na ANVISA como medicamento para tratamento da obesidade. São consideradas indicações para seu uso índice de massa corporal ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 acompanhado de complicações (como hipertensão, diabetes, dislipidemia). Existem estudos avaliando seu uso como adjuvante para manutenção do peso pós-cirurgia bariátrica.

Um aspecto relevante do uso desses medicamentos para perda ponderal é que as doses utilizadas para perda ponderal são maiores que as doses de tratamento para DM tipo 2: a dose alvo de liraglutida são 3 mg e da semaglutida 2,4 mg. Além disso, nos estudos avaliando esse tratamento o tratamento com dieta e atividade física era realizado em todos os pacientes. Portanto, não deve-se considerar o uso do medicamento como tratamento isolado para obesidade .

Em termos de eficácia, a liraglutida é capaz de induzir a perda de mais de 5% do peso corporal dos pacientes tratados. Por outro lado, a semaglutida parece ter eficácica maior, levando a perda de mais de 10% do peso corporal, além de ter a vantagem de uso de dose única semanal.

A tendência atual na literatura é a preferência pela semaglutida, apesar de sua apresentação e uso para obesidade no Brasil ainda não terem sido aprovados. Assim como no tratamento do DM tipo 2, o custo costuma ser uma limitação para seu uso, além dos efeitos adversos gastrointestinais.

Efeitos adversos e contraindicações

Os aGLP-1 são hormônios polipeptídicos intestinais que agem no funcionamento gastrointestinal. Dessa forma, é esperado que a maioria dos efeitos adversos sejam relacionados a esse sistema — até 50% dos pacientes relatam náuseas, vômitos ou diarreia.

Náuseas (com ou sem vômitos), em especial no início do uso, são potencialmente limitantes e motivo comum de suspensão de tratamento. Casos leves costumam ser manejados com sintomáticos, elevação mais lenta da dose e manejo expectante, uma vez que com a continuidade do tratamento tendem a ser resolvidos. Na presença de sintomas persistentes ou mais intensos, deve-se suspender o medicamento, o que ocorre em 5-10% dos pacientes.

Pancreatite é um potencial efeito adverso relacionado ao tratamento. Sua relação causal com essa classe de medicamentos ainda é assunto de investigação e debate. Do ponto de vista clínico, a recomendação é investigar pancreatite em pacientes que desenvolvem dor abdominal grave e persistente durante o uso e suspender o aGLP-1. Se confirmado o diagnóstico, essa classe não deve mais ser utilizada. Por outro lado, não há recomendação de monitoramento de amilase e/ou lipase em pacientes assintomáticos, uma vez que sua elevação é um evento esperado com o tratamento. A apreensão com câncer de pâncreas não foi comprovada em revisões sistemáticas, mas é ponto de monitoramento constante de agências regulatórias.

Outros eventos adversos possíveis são reações de hipersensibilidade, angioedema e anafilaxia; todas consideradas raras. Reações no local de aplicação podem acontecer em até 10% dos pacientes e ser evitadas através do rodízio no local de aplicação. Exenatida pode causar trombocitopenia imune.

No processo de desenvolvimento dessas moléculas, observou-se a ocorrência de neoplasia medular de tireoide em experimentos com roedores. Trata-se de uma neoplasia rara, responsável por menos de 10% dos cânceres de tireoide. Esse risco não foi confirmado em estudos em humanos, e o risco populacional é muito baixo. Entretanto, há a recomendação formal de não se usar o medicamento em pessoas com história pessoal ou familiar de neoplasia medular de tireoide (esporádico ou associado à neoplasia endócrina múltipla tipo 2)

Por fim, são recomendações para o uso de aGLP-1:

Não utilizar em pacientes com história pessoal de pancreatite ou história pessoal ou familiar de câncer medular de tireóide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2;
Não utilizar em gestantes ou nutrizes;
Uso com cuidado em pacientes com gastroparesia, náusea crônica, doenças da via biliar e procedimentos gástricos com redução do esvaziamento;
Em pacientes com retinopatia diabética proliferativa, semaglutida deve ser utilizada com cuidado e com aumento de doses graduais, em função de relatos de progressão rápida da retinopatia.

AGENTES, APRESENTAÇÕES E POSOLOGIAS:

Liraglutida 6 mg/mL - 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4mg e 3,0mg. iniciar na dose de 0,6 mg uma vez ao dia e aumentar com intervalos de pelo menos uma semana (exemplo: 0,6, 1,2, 1,8, 2,4 e 3,0mg), até atingir a dose final de 3,0 mg.
Dulaglutida 0,75 mg/0,5 mL e 1,5 mg/0,5 mL - 0,75 mg ou 1,5 mg 1x/semana
Semaglutida injetável 1,34 mg/mL - 0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg 1x/semana
Semaglutida oral 3 mg, 7 mg e 14 mg - 1x/dia

AÇÕES:

Aumenta a secreção de insulina dependente de glicose
Reduz a secreção de glucagon
Retarda o esvaziamento gástrico
Aumenta a saciedade

VANTAGENS:

Redução estimada de glicemia de jejum em 30 mg/dL e da HbA1c em 0,8-1,5%
Redução da variabilidade da glicose pós-prandial
Redução discreta da pressão arterial sistólica
Redução da trigliceridemia pós-prandial
Raramente causa hipoglicemia
Redução de eventos CV em pacientes com DCV aterosclerótica (liraglutida, dulaglutida e semaglutida injetável)
Redução da albuminúria

EFEITOS ADVERSOS:

Náusea, vômitos e diarreia
Hipoglicemia (quando associado a secretagogos)
Aumento discreto da frequência cardíaca
Pancreatite aguda (rara, observada apenas nos AR GLP-1 injetáveis)

CONTRAINDICAÇÕES:

Hipersensibilidade
Carcinoma medular de tireoide
Pancreatite
Uso simultâneo de inibidores da DPP-4 ou de tirzepatida
TFG < 15 mL/min/1,73 m²